Modern Warfare 2 começa cinco anos depois da conclusão de Call of Duty 4. Apesar dos esforços dos Marines e da SAS, os Ultranacionalistas acabaram conseguindo o controle da Rússia, declarando Imran Zakhaev um herói e mártir, erguendo na Praça Vermelha uma estátua em sua homenagem. Enquanto isso, Vladimir Makarov, um dos antigos tenentes de Zakhaev, começa uma campanha contra a Europa, cometendo vários atos de terrorismo.[12]
O jogo começa no Afeganistão, com o primeiro-soldado raso dos Rangers Joseph Allen ajudando a tomar uma cidade do controle dos insurgentes. Impressionado com as habilidades de combate de Allen, o general Shepherd recruta-o para fazer parte da Task Force 141, uma unidade contra-terrorista multinacional sob seu comando. Enquanto isso, dois integrantes da Task Force 141, o capitão "Soap" MacTavish e o sargento Gary "Roach" Sanderson, escalam uma montanha do Tian Shan para se infiltrar em uma base aérea do Cazaquistão e recuperar um módulo ACS de um satélite derrubado. Allen é posteriormente enviado em uma missão secreta para a CIA na Rússia sob o codinome de "Alexei Borodin", unindo-se a Makarov em um massacre de civis no Aeroporto Internacional Zakhaev em Moscou. Na conclusão do ataque é revelado que Makarov está ciente da identidade de Allen, e antes de fugir ele o mata para expor sua identidade, levando a polícia russa a acreditar que os Estados Unidos foram responsáveis pelo atentado.
Indignada pelo que acredita ser um ato terrorista orquestrado pelos EUA, a Rússia retalia lançando um gigantesco ataque surpresa contra os Estados Unidos depois de ultrapassar seus primeiros sistemas de alerta, revelando que o módulo ACS recuperado por MacTavish e Sanderson já havia sido decodificado, comprometendo a defesa do país. O sargento Foley lidera seu esquadrão de Rangers, incluindo o soldado James Ramirez, na defesa de um subúrbio no nordeste de Virginia contra o ataque russo. Eles então seguem para uma Washington devastada pela guerra, onde mais forças americanas lutam uma batalha desesperada contra os russos pelo controle da capital do país.
Enquanto isso, a Task Force 141 começa a busca por evidências que incriminem Makarov como o planejador do massacre no aeroporto. As pistas levam ao Rio de Janeiro, onde a Task Force investiga um contato de Makarov, o contrabandista de armas Alejandro Rojas. Descobre-se então que o principal inimigo de Makarov está aprisionado em um gulag russo a oeste de Petropavlovsk, na Península de Kamchatka. Como consequência, a Task Force 141 ataca a prisão e consegue libertar o prisioneiro, que acaba por ser o capitão Price. Price concorda em ajudar a rastrear Makarov, posteriormente ignorando as ordens de Shepherd e passando a agir por conta própria, levando a Task Force 141 a atacar um porto russo e tomar controle de um submarino nuclear. Price usa o submarino para lançar um míssil balístico intercontinental contra Washington, o programando para explodir na atmosfera, destruindo a Estação Espacial Internacional mas poupando a cidade de ser completamente arrasada. O pulso eletromagnético resultante inutiliza os veículos e equipamentos eletrônicos tanto das forças americanas quanto das russas. Ramirez e seu esquadrão descobrem então que a Força Aérea, pensando que os russos tomaram a cidade, planeja uma série de ataques aéreos; a única maneira de abortar a operação é acender foguetes de sinalização no topo da Casa Branca (no jogo sempre referida como "Whiskey Hotel", códigos das letras "W" e "H" — de "White House" — no alfabeto fonético da OTAN) e outros prédios importantes que estão sob controle russo. Ramirez e seu esquadrão lutam para chegar ao telhado da Casa Branca e conseguem acender os foguetes no último instante, evitando o ataque aéreo. Fogos de sinalização são acesos em outros pontos da capital, indicando que a cidade voltou a ser controlada pelos americanos.
Reduzindo os esconderijos de Makarov a dois locais distintos, a Task Force 141 decide separar suas forças. Os capitães Price e MacTavish viajam para um cemitério de aviões no Afeganistão, enquanto Roach e Ghost atacam uma casa-forte na Cordilheira do Cáucaso. A equipe consegue obter informações vitais de inteligência nos computadores inimigos, mas ao alcançarem o ponto de resgate, Ghost e Sanderson são traídos e assassinados por Shepherd, que rouba as informações para fazer parecer que foi ele o responsável por sua aquisição. Enquanto isso, Price e MacTavish ficam cientes da traição de Shepherd ao escaparem de uma armadilha com a ajuda de Nikolai. Depois de conseguir contactar Makarov e descobrir a localização de Shepherd, Price e MacTavish decidem se vingar em uma última e suicida missão. Durante sua invasão Shepherd tenta escapar, dando início a uma longa perseguição de bote.
Shepherd parece ter escapado quando é resgatado por um helicóptero Sikorsky MH-53. No entanto, Price consegue derrubar a aeronave a tiros momentos antes dele e MacTavish serem engolfados por uma cachoeira. Após se recuperar da queda, MacTavish, gravemente ferido, tenta matar Shepherd com sua faca, mas ele bloqueia o ataque e o esfaqueia. O general prepara-se para executá-lo com seu revólver, mas é atacado por Price. Os dois começam a lutar, enquanto MacTavish esforça-se para arrancar a faca de seu tórax. Ele finalmente consegue, atirando a faca contra Shepherd, matando-o. Price tenta tratar os ferimentos de MacTavish, enquanto Nikolai chega de helicóptero para resgatá-los. Ele avisa que os dois serão perseguidos, mas Price insiste que MacTavish receba atendimento médico. Nikolai então menciona que conhece um lugar seguro para ir.